​La velocidad de la vida: un zoo de células madre para estudiar el tiempo de desarrollo

En los humanos, el embarazo dura unos nueve meses; en los ratones tan solo 20 días, y en los rinocerontes, hasta 17 meses. Aunque muchas especies de mamíferos pasan por las mismas etapas durante el desarrollo embrionario, la velocidad de dicho desarrollo difiere sustancialmente entre unos animales y otros. Un ejemplo de esta diferencia temporal entre especies es la formación de la columna vertebral, el eje corporal de los vertebrados. La formación de los segmentos corporales que da lugar a las vértebras y las costillas, llamados somitas, se controla mediante un mecanismo conocido como el reloj de segmentación: se trata de un grupo de genes cuya expresión oscila, y cada oscilación controla la formación de un par de somitas. La frecuencia de estas oscilaciones difiere entre especies, y es de dos a tres veces más lenta en humanos que en ratones.

El reloj de segmentación es un sistema idóneo para estudiar las diferencias entre especies, y el grupo de Ebisuya lleva años estudiándolo: su investigación ha revelado hace poco que las diferencias en la velocidad de las reacciones bioquímicas son responsables de las diferencias en los relojes del ratón y el ser humano. Sin embargo, para establecer si se trata de un principio general del desarrollo embrionario, los investigadores necesitaban ampliar las especies estudiadas, que hasta ahora se han limitado al ser humano y al ratón.

Por ese motivo, el grupo de Ebisuya ha recapitulado en el laboratorio el reloj de segmentación de cuatro nuevas especies de mamíferos: mono tití, conejo, vaca y rinoceronte, un trabajo en colaboración con grupos de investigación de Europa, Japón y Estados Unidos.

¿Qué es un zoo de células madre?

Un zoo de células madre es como una biblioteca de células madre de varias especies que se puede usar para estudiar y comparar distintos acontecimientos del desarrollo. El grupo de colaboración ha recogido células madre embrionarias y pluripotentes inducidas de tití, conejo, vaca y rinoceronte, que se han sumado a la biblioteca ya existente de humano y ratón. Este muestreo diverso de especies, sin precedentes en los estudios sobre el tema, pretende constituir una plataforma general que permita comparar procesos de desarrollo.

«Queríamos crear una plataforma de células de varias especies de mamíferos para estudiar por qué su tiempo de desarrollo es diferente. Para tener un abanico de diversidad lo más amplio posible, elegimos especies con pesos corporales que iban de 50 gramos a 2 toneladas, duraciones de gestación de 20 días a 17 meses y tres historias evolutivas o filogenias diferentes: Primates (humano y tití), Glires (ratón y conejo) y Ungulados (vaca y rinoceronte)», explica Jorge Lázaro, estudiante de doctorado del grupo Ebisuya y primer autor del trabajo.

El grupo se ha centrado en estudiar las diferencias en el periodo del reloj de segmentación de las cuatro nuevas especies, aplicando protocolos experimentales para diferenciar las células madre en células similares al mesodermo presomítico, las células que luego darán lugar a la columna vertebral, las costillas y los músculos del esqueleto.

«Nuestro zoo de células madre es una plataforma ideal para investigar la causa de las diferencias entre especies en el periodo del reloj de segmentación, así como para determinar si existe alguna relación general entre el tempo de segmentación y las características del organismo», afirma Miki Ebisuya, Investigadora Principal en el EMBL Barcelona y en el Cluster of Excellence Physics of Life, TU Dresden.

Correlación del reloj de segmentación

Se sabe que la duración de la gestación, al igual que muchos otros parámetros corporales, depende del peso del animal: las especies más grandes suelen tener un periodo de gestación más largo. Así pues, el grupo planteó la hipótesis de que las diferencias en el reloj de segmentación podrían estar relacionadas con el peso corporal, pero no encontraron ninguna correlación entre el peso medio de cada una de las especies y el periodo de su reloj de segmentación. Del mismo modo, la duración de la gestación no correlaciona con el periodo del reloj de segmentación.

Curiosamente, la investigación reveló que el reloj de segmentación estaba altamente correlacionada con la duración de la etapa de embriogénesis. La embriogénesis es el tiempo que transcurre entre la fecundación y el final de la organogénesis, cuando se forman todos los órganos de un embrión. Esto podría significar que el reloj de segmentación puede servir como un buen sistema para entender cómo se establece el tiempo general de desarrollo embrionario en diferentes especies.

Además, el grupo descubrió que las tres diferentes historias evolutivas —Primates, Glires y Ungulados— se correspondían con periodos del reloj de segmentación lentos, rápidos e intermedios respectivamente, lo que apunta a una relación entre el tempo de desarrollo y los grupos evolutivos.

En estudios anteriores, los investigadores del grupo de Ebisuya ya habían averiguado que las velocidades de las reacciones bioquímicas escalan con el periodo del reloj de segmentación; sin embargo, esos estudios se centraban solo en ratones y humanos. Ahora han ampliado las especies de estudio y confirmado que los cuatro nuevos mamíferos también muestran diferencias en las velocidades de sus reacciones bioquímicas, correlacionándose muy bien con el periodo del reloj de segmentación. Eso indica que los cambios en las cinéticas bioquímicas podrían ser un mecanismo general para controlar la velocidad del desarrollo.

También han descubierto que los genes relacionados con los procesos bioquímicos muestran un patrón de expresión que se correlaciona con el periodo del reloj de segmentación, lo que proporciona una pista concreta sobre un posible mecanismo molecular subyacente a las diferentes velocidades de desarrollo entre especies.

«Nuestro objetivo es seguir añadiendo especies a nuestro zoo de células madre», dice Ebisuya. «Para confirmar que los hallazgos de nuestra investigación podrían constituir un principio universal del desarrollo en los mamíferos, necesitamos ampliar el zoo e incluir una gama más amplia de especies y filogenias».

En el estudio actual publicado en Cell Stem Cell, el grupo se ha centrado en el reloj de segmentación, pero el enfoque del zoo de células madre abre la posibilidad a estudiar otros tiempos biológicos, como el ritmo cardíaco o la duración de la vida. Cuanto más sepan los investigadores sobre el funcionamiento del tiempo biológico, más capaces serán de controlarlo. Por ejemplo, en el campo de los organoides, si se pudiera acelerar el tiempo necesario para desarrollarlos, se podrían acelerar los estudios de medicina regenerativa.

«Otro aspecto que me fascina del zoo de células madre es la posibilidad de aprender de especies diferentes a la humana y el ratón», comenta Lázaro. «Muchos animales tienen características particulares que los hacen interesantes y únicos, pero por razones prácticas o éticas no podemos estudiarlos en el laboratorio: características como, por ejemplo, el tamaño de un rinoceronte o el largo cuello de las jirafas. Quién sabe, quizá en nuestro próximo proyecto podamos utilizar células madre para tratar de entender cómo desarrollan las jirafas su largo cuello... ¡y sus somitas más largas!».